Desde o princípio, a história a construção do Colégio e da Igreja foram recebidos com grande alegria e esperança. Pelo seu fundador P. Braz Afonso, sj que foi o primeiro responsável pelo ensino e instrução em Vitória. Pelo fundador da Província dos Jesuítas do Brasil, P. Manoel da Nóbrega, sj e pelos moradores que os receberam com “prazer e alegria”.
Em 1551, P. Braz Afonso deu início a uma casa. Na Bahia, é informado ao P. Manoel da Nóbrega, o fundador da Província dos Jesuítas no Brasil, grande articulador da unidade e primeiro provincial do Brasil e da América, nomeado por Santo Inácio de Loyola, fundador da Companhia de Jesus. Nóbrega recebe a notícia com esperança e visita o já chamado Colégio de Santiago no ano de 1552 acompanhado por Tomé de Souza, então Governador Geral do Brasil (1549 a 1553). Ao passarem por Vitória e entrarem na igreja, P. Nóbrega entoou o canto Veni Creator Spiritu, em alusão ao nome da terra do Espírito Santo.
Até 1561, a igreja era ainda muito simples, sem retábulos ou ornamentos. A reconstrução, aconteceu por ocasião de um naufrágio em 1573 e liga o Colégio de Santiago ao Convento da Penha, uma conexão que se repetirá em outros momentos, em particular, na forte epidemia de 1699 quando o colégio que acolhia os necessitados recebeu a imagem de Nossa Senhora da Penha que permaneceu no local por 15 dias.
Na noite do dia 28 de abril de 1561, Padre Tolosa (então, provincial) e outros companheiros sofreram um terrível naufrágio próximo à foz do Rio Doce. Os sobreviventes foram acolhidos e agasalhados pelos moradores da região. Após o naufrágio permaneceram por 5 meses no Espírito Santo. Por terem escapado com vida, fizeram uma romaria ao Convento da Penha e decidiram, então, construir a nova igreja do Colégio de Santiago.
“Começamos logo uma igreja capaz de cem palmos de comprido, paredes de taipa por não haver aqui pedreiro: os alicerces, todavia, são de pedra e cal, que fizeram os padres da casa.” Cerca de cinquenta pessoas, mais os padres da casa participaram da construção. “Toda se sustenta de esmolas, que é de espantar em Capitânia tão pequena, onde há mais gente pobre que rica.”
Em 1584, já se diz “a igreja é nova, mui capaz para a terra e bem ornada.”
Havia uma relíquia de São Maurício e uma confraria dedicada ao santo tebeu. Registra-se grande devoção a São Maurício, cuja capela integrava o colégio de Santiago e teve a honra de receber o túmulo de São José de Anchieta. Também São Maurício esteve presente na produção literária de São José de Anchieta no Auto encenado na ilha de Vitória.
Há registros de grande devoção a São Maurício na ilha de Vitória. Tanto que havia aqui uma relíquia e no Colégio de São Tiago uma capela, na qual foi sepultada São José de Anchieta.
Em 1734, período intensivo do processo de beatificação de São José de Anchieta, os ossos foram depositados em uma urna de prata que ficaram guardados nessa capela. A igreja histórica já não existe hoje, por causa de um grande incêndio.
P. Alfonso Brás – o fundador do colégio, considerado um dos arquitetos da Companhia saiu do Espírito Santo e seguiu seu trabalho em São Paulo. Foi o responsável pela ampliação do Colégio de São Paulo de Piratininga, que foi a primeira missão da qual Anchieta participou, ainda noviço, ao chegar no Brasil, enviado por P. Manoel da Nóbrega. Mais tarde, P. Anchieta assumirá o cargo de reitor do Colégio de Santiago do Espírito Santo, criado por Alfonso Brás.
P. José de Anchieta – 1589
P. Antônio da Cruz (1719) – Em 1722, deixou o cargo de reitor do Colégio de Santiago para se dedicar à causa de beatificação de Anchieta.
P. Silvério Pinheiro (1759) – reitor do Colégio de Santiago, na data da expulsão dos Jesuítas. Deixou a ilha de Vitória em 22 de janeiro de 1760.
A entrada do Colégio e da Igreja de São Tiago eram voltadas para a Praça – na direção em que hoje está a Catedral de Vitória. Após Nesta imagem, as obras que mudaram o aspecto da construção.
No período colonial há registro de grandes epidemias e períodos de seca.
Em 1666, durante o contágio das bexigas os enfermos acorreram ao colégio em busca de auxílio. No atendimento aos doentes, três jesuítas morrem infectados pela doença, entre eles o vice-reitor do colégio P. Gregório de Barros.
No ano de 1699, uma epidemia ainda mais forte atingiu o Espírito Santo, o colégio serviu de asilo para os doentes e os mais necessitados. Nesta ocasião, a imagem de Nossa Senhora da Penha foi trazida do Convento ao Colégio de Santiago, onde permaneceu por 15 dias, com muitas orações e procissões, até a epidemia perder o seu vigor.
O colégio de Santiago já foi hospital.
Sobre o trabalho dos jesuítas na ilha de Vitória, no mais completo registro histórico da História da Companhia de Jesus escrita pelo historiador P. Serafim Leite, SJ descreve os trabalhos no Espírito Santo e a particularidade da tentativa de invasão dos holandeses: “A atividade dospadres, complexa, como em toda parte, no exercício dos ministérios próprios da Companhia, pregação na igreja do Colégio e noutras igrejas, administração dos sacramentos, direção e exercícios espirituais, assistência e revezamento dos Padres nas aldeias e fazendas, visitas a pobres e encarcerados, missões com incrível trabalho, por mar com perigos e naufrágios, e por terra com fomes e canseiras. (…) Importa, contudo, recordar um outro episódio, que se não envolve na generalidade comum.”
Os holandeses tentaram invadir o Espírito Santo por duas vezes, a primeira em 12 de março de 1625 e a segunda em 1640. O superior era P. Francisco Gonçalves e a casa dos jesuítas foi centro de abastecimento e hospital, com poucos feridos.